Depois de deixar o ensino médio, ele foi para Portugal para estudar medicina. No entanto, as suas inclinações políticas causaram problemas e ele se mudou para a França, onde continuou os seus estudos na Universidade de Poitiers.

Em 1962, ele foi para a Tanzânia, onde participou do movimento político que resultou na fundação da Frente de Libertação de Moçambique (FRELIMO) e, um ano depois, abandonou os seus estudos para se mudar para a Tanzânia a fim de servir na luta pela independência de Moçambique.

Chissano tornou-se “um dos membros fundadores” da Frente de Libertação de Moçambique (FRELIMO), que exigia autonomia de Portugal. Mais tarde, Chissano desempenhou um papel fundamental na negociação do Acordo de Lusaka de 1974, que abriu o caminho para a independência do país em 1975. O novo Presidente de Moçambique, Samora Machel, o nomeou como Ministro das Relações Exteriores.

Chissano sucedeu à presidência e tornou-se líder do partido FRELIMO em 1986, quando o avião presidencial de Samora Machel caiu em terreno montanhoso na África do Sul. Chissano encerrou a Guerra Civil Moçambicana em 1992, negociando um tratado de paz com as forças rebeldes que “prometia não haver processos ou punições” e lhes dava 50% dos cargos no exército moçambicano. Os rebeldes da Renamo mais tarde estabeleceram o seu próprio partido político.

Depois da sua presidência, Chissano se tornou um estadista, enviado e diplomata tanto para o seu país de origem quanto para as Nações Unidas. Chissano também serviu como Presidente da União Africana de 2003 a 2004.